左侧细胞内力传感器的作用原理。荧光蛋白（黄色和青色）源自水母，而类似橡皮筋的部分（黑色）利用了蜘蛛网蛋白。目标蛋白结合抗体（深棕色）源自羊驼。右侧图像是超分辨率显微镜与传统显微镜对细胞核成像的对比。图片来源：蒂穆・伊哈莱宁，坦佩雷大学

在许多情况下，细胞的运动非常活跃，并且细胞可作为动力发生器。细胞产生物理力的能力是人体的基本功能之一。例如，在跑步时，细胞中产生的力会使肌肉收缩，让呼吸发挥作用。过去开发的力传感器已能够测量单个蛋白质所受的力，但此前无法测量细胞内的力和机械应变。

坦佩雷大学的细胞生物学研究人员与俄亥俄州立大学（OSU）的科学家合作，开发了一种力传感器，该传感器可以附着在对机械有反应的蛋白质一侧，使其能够感知细胞内蛋白质所受的力和应变。

这种微型传感器的开发始于 2019 年 12 月的一次会议差旅。

“力感应部分就像一根橡皮筋，在拉伸时会改变颜色。这部分附着在橡皮筋两端的抗体上，抗体与正在研究的细胞目标蛋白结合。然后，通过观察橡皮筋的伸长情况，也就是它产生的颜色变化，就可以在显微镜下检测到所研究蛋白质的力或伸长情况。” 坦佩雷大学生物医学技术中心的高级研究员蒂穆・伊哈莱宁说道。

伊哈莱宁表示，这种尺寸仅约 20 纳米的力传感器可以很容易地推广应用于广泛的细胞生物学研究以及各种目标蛋白。借助这种蛋白质生物传感器，可以测量例如核膜中、不同蛋白质之间或细胞骨架中的力。它首次使细胞的力学特性能够以可见的形式呈现。

日本、印度、挪威和美国的各个实验室已经对这项技术表现出了浓厚的兴趣。

细胞的内力提供了有关癌症力学的信息

无论是在正常的身体功能还是疾病状态下，细胞始终受到力的作用。

例如，当癌细胞生长和移动时，细胞会受到机械力的作用。当癌症扩散时，比如进入血管或淋巴管时，癌细胞必须挤过其微环境中的狭窄间隙。因此，癌细胞会受到强大的压缩力和拉伸力，这些力可能会破坏部分细胞。细胞核的损伤会改变其基因组结构，在某些情况下，这甚至可能对癌症的发展有利。

“借助传感器，可以从全新的角度监测癌症的力学特性及相关过程。” 伊哈莱宁说道。

这项研究发表在《自然通讯》杂志上。

用共聚焦显微镜拍摄的荧光标记的细胞核。图像大小约为 0.03 毫米 ×0.02 毫米。图片来源：蒂穆・伊哈莱宁

超分辨率显微镜可以看到极小的细节

最近的另一项研究结合细胞生物学和信号处理方面的专业知识，完善了膨胀显微镜技术。除了细胞生物学研究人员外，坦佩雷大学工程与自然科学学院的成像专家以及于韦斯屈莱大学的病毒学家也参与了这项研究。

由于样本中微小结构的细节会因透镜与光线的相互作用而变得模糊，因此光学显微镜的分辨率受到限制。然而，不同的超分辨率显微镜技术可以分离出非常小的细节。其中一种技术就是所谓的膨胀显微镜技术，其原理是对研究对象（比如细胞）进行物理放大，从而观察其中的微小结构。实际上，样本会被浇铸在一种软凝胶中，软凝胶可以膨胀四倍甚至更多，样本的所有细节也会随之放大。

“然而，问题在于，对细胞细节的观察越小，可见的分子就越少。这意味着从样本中获取的信号（即信息）更少，而且通常会有很多噪声，有点像电视屏幕上的雪花点。” 伊哈莱宁说道。

研究小组发现，解决这个问题的方法是对细胞进行多次荧光标记。他们提出了多次标记目标蛋白的想法，使目标蛋白看起来更亮，并提供更多信息。

“实际上，我们所做的就是向目标蛋白注入更多的荧光分子，就像添加反射器一样。这种简单易行的方法极大地提高了图像的分辨率和对比度。还通过计算去除了图像中的噪声，进一步提高了图像的清晰度。” 他说道。

与许多超分辨率显微镜技术不同，膨胀显微镜技术不需要昂贵的仪器，而且易于实施。研究人员开发的这项技术对于研究非常微小的细节特别有用。例如，现在即使使用光学显微镜也可以观察 120 纳米的疱疹病毒的结构。在传统的光学显微镜下，病毒只能看到单个的点。

研究论文《迭代免疫染色结合膨胀显微镜和图像处理揭示核纤层的纳米级网络结构》发表在《分子生物学杂志》上。

更多信息：布鲁克丹尼尔森等人，《分子间力生物传感器揭示的核纤层应变状态》，《自然通讯》（2023 年）。DOI: 10.1038/s41467-023-39563-6

埃利娜曼蒂莱等人，《迭代免疫染色结合膨胀显微镜和图像处理揭示核纤层的纳米级网络结构》，《分子生物学杂志》（2023 年）。DOI: 10.1091/mbc.E22-09-0448

期刊信息：《自然通讯》，《分子生物学杂志》

由坦佩雷大学提供