图形摘要。来源：《细胞》（2025 年）。DOI: 10.1016/j.cell.2025.04.021

我们对糖的喜爱已经达到了不健康的程度。如今，美国人平均每年要消耗超过 100 磅的甜食，而在 1800 年，这个数字仅为 18 磅。

哥伦比亚大学的科学家在《细胞》杂志上发表的一项新研究，朝着解决这一公共健康危机迈出了重要一步。他们首次绘制出了人类甜味传感器的三维结构图谱，这种分子机器让我们能够品尝出甜味。这或许能发现该传感器的新调节因子，从而显著改变我们对糖的喜爱程度和对糖的食欲。

“糖在肥胖问题中所起的主导作用不容忽视，” 该研究的共同第一作者张珏恩博士说道，他是哥伦比亚大学祖克曼研究所和霍华德・休斯医学研究所查尔斯・祖克博士实验室的博士后研究员。“如今我们用来替代糖的人工甜味剂，并不能真正改变我们对糖的渴望。现在我们知道了这种传感器的样子，或许就能设计出更好的东西。”

我们舌头上的甜味传感器能够检测到大量不同的甜味化学物质，从常见的食糖（也称为蔗糖）到鸡蛋中的抗菌酶。与其他味觉传感器（如苦味、酸味或其他味觉的传感器）不同，我们的甜味传感器进化得不太敏感。这有助于我们专注于富含糖分的食物以获取能量，也使得我们需要大量的甜食来满足对甜食的渴望。

确定人类甜味传感器的结构，是理解它如何帮助我们检测甜味的关键，从根本上推进了我们对味觉感知的理解。20 多年前，祖克博士及其同事发现了哺乳动物甜味传感器背后的基因。

这项具有里程碑意义的工作揭示了它的化学配方，但直到现在，还没有人知道它的确切形状，这就好比知道了蛋糕的配方，却无法知道烤好的糕点是什么样子。

祖克博士表示，如果没有这方面的知识，理解甜味检测的分子基础并合理设计调节这种关键传感器功能的方法将是一个挑战，这项新研究正是在他的实验室里进行的。

人类甜味传感器（蓝色和绿色）与甜味分子（红色和绿色）结合时改变形状的冷冻电镜图谱。来源：J. 张等人

“如今我们使用的所有人工甜味剂，要么是偶然发现的，要么是基于已知的甜味分子研发出来的，” 该研究的共同作者布莱恩・王说道，他是祖克实验室的研究助理。“因此，大多数人工甜味剂都存在缺陷。”

这项新研究以前所未有的细节绘制出了人类甜味传感器的结构图谱，分辨率高达 2.8 埃。相比之下，最小的原子 —— 氢原子的宽度略大于 1 埃。

研究人员采用了创新方法，花了大约三年时间来绘制人类甜味传感器的结构图谱，很大程度上是因为在实验室培养皿中的细胞上培养这种蛋白质非常困难。

“仅仅是获取我们绘制结构所需的纯化蛋白质，就在三年时间里进行了 150 多次不同的制备，” 该研究的共同第一作者卢正元说道，他是祖克实验室的一名博士生。

然后，科学家们使用冷冻电子显微镜（cryo-EM）来分析人类甜味传感器。这项技术向溶解状态下冷冻的分子发射电子束，帮助研究人员从不同角度捕捉这些分子的图像，从而能够在原子水平上重建它们的三维结构。

尤为重要的是，冷冻电镜揭示了该传感器的结合口袋：甜味物质附着的腔体，它会触发一系列反应，引发我们对甜食的强烈渴望。

“非常精确地确定这种传感器的结合口袋，对于理解它的功能至关重要，” 该研究的共同作者安东尼・菲茨帕特里克博士说道，他是哥伦比亚大学祖克曼研究所的首席研究员。

“了解了它的确切形状，我们就能明白甜味剂为什么会附着在上面，以及如何制造或找到更好的分子来激活该传感器或调节其功能，” 菲茨帕特里克博士补充道，他也是哥伦比亚大学瓦格洛斯内科与外科医生学院的生物化学与分子生物物理学助理教授。

人类甜味传感器由两个主要部分组成。其中一个名为 TAS1R2，拥有结合口袋，这个部分就像捕蝇草一样。了解这一部分的结构，或许也能帮助我们理解为什么人们对甜食的敏感度存在差异。

科学家们绘制出了该传感器与两种最常用的人工甜味剂（阿斯巴甜和三氯蔗糖）结合时的结构图谱。这两种甜味剂的甜度分别是蔗糖的 200 倍和 600 倍。

研究人员随后系统地改变了该传感器的微小部分。该研究的共同作者于瑞欢说道，这有助于阐明这些部分在与甜味剂结合时各自所起的作用，她是祖克实验室的一名博士生。

“我们试图推动科学认知的进步，以便能够帮助人们，” 该研究的共同作者安德鲁・张说道，他是菲茨帕特里克实验室的一名研究技术员。

张博士指出，尽管人类甜味传感器主要存在于口腔的味蕾中，但它也分散在全身各处，可能在胰腺等器官的功能中发挥作用。

因此，这种传感器的新结构图谱或许能为研究我们的新陈代谢以及糖尿病等疾病提供支持。

更多信息：《人类甜味的结构》，《细胞》（2025 年）。DOI: 10.1016/j.cell.2025.04.021。www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00456-8

期刊信息：《细胞》

由哥伦比亚大学提供