当活细胞生长、分裂或对药物反应时，它们会释放微量热量，提供细胞活动的信息。但由于这些热信号极其微小，传统上无法直接测量。哈佛约翰·A·保尔森工程与应用科学学院（SEAS）的研究人员开发了一种量热器——一种测量活体系统与环境之间热传递的装置——能够检测活细胞中约100皮瓦（万亿分之一瓦）的代谢热信号。

该设备是迄今为止所有同类生物量热计中灵敏度最高的。新型“微热量热计”可以实时追踪小细菌群体的新陈代谢，并监测细菌对不同抗生素的生长变化。

这项工作来自材料工程阿博特与詹姆斯·劳伦斯教授Joost Vlassak的实验室，由哈佛大学助理、曾在Vlassak实验室做博士后研究员的Juanjuan Jing完成。该研究发表在《美国国家科学院院刊》上。

直接测量电池的热量

生物学家通常只能通过间接量热测量细胞代谢，例如测量氧气消耗或化学副产物。相比之下，SEAS设备测量的是热量本身。

“热量是细胞代谢的直接指标，”弗拉萨克说。“随着细胞活动，我们看到非常可观的指数增长，具体取决于介质。”

该传感器由三片微观玻璃毛细管组成，安装在极薄的微加工膜上。其中一个毛细管将生物样本置于液体培养基中，另外两个毛细管作为参考。随着样本中的细胞生长并吸收养分，它们会释放热量，导致样品毛细血管与参考细胞之间产生微小的温差。附近的热电堆或热电转换器会读取温度差。

毛细管和传感器被安装在真空腔体内，以保持热隔离。与Vlassak及其合作者开发的早期几代微量热器相比，这种设计提高了一个数量级的灵敏度。早期版本由悬浮膜上的液滴组成。新的真空密封微流控设计使新传感器操作更简便且更坚固耐用。

细菌生长演示

为了展示该设备的实用性，团队使用皮氏量热器追踪大肠杆菌的生长，起初仅有30至40个细菌。

他们还通过探索抗生素添加到细菌样本时发生的热能信号变化，展示了该装置作为抗生素耐药性探针的潜力。论文中，他们报告了在三种具有不同作用机制的药物存在下，大肠杆菌生长的测量值：氯霉素、利福平和氨苄青霉素。

通过比较不同浓度下有抗生素和无抗生素的热迹，团队展示了药物如何改变代谢活性。由于测量是直接的，它们能远早于标准培养方法检测到变化。

研究人员使用微量热器测量了暴露于三种抗生素的细菌的热流。图片来源：哈佛约翰·A·保尔森工程与应用科学学院

Vlassak说，他们设想的另一个应用场景是败血症，患者血液中可能只有每毫升数十个细菌。由于其高灵敏度，皮氏量热器理论上可以在短短几个小时内监测同样小型细菌群体的代谢活动和药物反应，而无需等待数天才能形成大型菌落。

“最令人兴奋的是看到来自各种不同研究实验室的人都来询问我们的设备，”郑称。“从小型生命系统测量动态信息非常困难。有了这个平台，我们可以实时监测细胞的存活率、生长速率、增殖和药物反应。更广泛地说，它能让我们早期了解生物系统正在做什么——无论是生长、压力、对治疗的反应还是改变其代谢状态。”

该新设备建立在Vlassak团队大约二十年来微热和微热量热测量方面的基础上。2016年加入实验室后，郑志明最初开发了用于研究薄膜形态记忆合金和金属玻璃相变的纳米量热系统。随着时间推移，她开始研究超灵敏量热方法，应用于生物学应用，包括测量大细胞和发育中的胚胎代谢热。

哈佛技术发展办公室已就该设备及其在抗菌敏感性测试中的应用提交了多项专利申请。郑志明在Vlassak实验室共同创办了一家公司，开发基于微热量计的工具，将热测量转化为实用、实时、无标签的功能读数，适用于小型生物样本，潜在应用于生物研究、药物反应检测和抗菌药敏感性测试。

出版信息

Juanjuan Zheng 等，用于细胞代谢和抗菌药敏感性测试的微量热器，美国国家科学院院刊（2026年）。DOI：10.1073/pnas.2603171123

期刊信息：美国国家科学院院刊