赖斯大学的合成生物学家通过即插即用系统入侵细菌感应领域，该系统可用于混搭成千上万的感官输入和基因输出。该技术对医学诊断，致命病原体的研究，环境监测等具有广泛的意义。

赖斯生物工程师杰夫·塔博尔（Jeff Tabor）及其同事在一个长达6年的项目中进行了数千次实验，表明他们可以系统地对两组分系统进行布线，这是细菌用来感知周围环境并聆听邻居的遗传电路。他们的工作发表在本周发表于《自然化学生物学》上的一项研究中。

塔博尔的小组重新布线了已知细菌传感器的输出，并在远距离相关的细菌之间移动了传感器。最重要的是，他们表明他们可以识别未知传感器的功能。

赖斯布朗工程学院生物工程副教授，该项目的首席科学家塔博尔说：“基于基因组分析，我们知道细菌中至少有25,000个双组分系统。” “但是，对于其中大约99％的人，我们不知道它们的感受或它们激活的基因是什么。”

2018年发现了两株致命的，多药耐药细菌，该细菌使用未知的两组分系统逃避大肠杆菌素，这是最后一种抗生素，这凸显了一种新的工具可以解锁两组分系统的重要性。但塔博尔说，该工具的可能用途不仅仅限于医学领域。

他说：“这是自然界最大的生物传感器宝库。” “基于我们所理解的某些由两部分组成的系统的出色的特异性和灵敏性，人们普遍认为细菌传感器的性能将超过人类使用当今最好的技术所能做出的任何事情。”

塔博尔说，这是因为细菌传感器已经经过数十亿年的发展和完善。

“细菌几乎没有眼睛，耳朵或鼻子那么复杂，但是它们在非常不同的环境（例如叶子，肠子或土壤）之间传播，它们的生存取决于它们感知并适应这些变化的能力，“ 他说。

塔博尔说：“两组分系统是它们的工作方式。” “这些系统是他们用来“看到”光线，“闻”周围的化学物质并“听到”社区最新消息的系统，这些消息以邻居们广播的生物化学推文的形式出现。”

细菌是生命中最丰富的形式，几乎在每个已测序的细菌基因组中都出现了两组分系统。大多数物种有大约二十个传感器，有些则有数百个。

有两类系统的六大类，但它们都以相似的方式工作。它们具有传感器激酶（SK）组件，可“监听”来自外界的信号，并在“听到”信号时启动称为磷酸化的过程。激活第二个组件，即作用于特定基因的响应调节器（RR），将其像开关一样打开或关闭，或者像拨盘一样打开或关闭。

虽然在基因组扫描中很容易发现这些成分的遗传密码，但双重神秘性使生物学家几乎无法确定两成分系统的功能。

塔博尔说：“如果你不知道它所感知的信号，也不知道它所作用的基因，那真的很难。” “我们知道两种成分系统的输入或输出约占1％，而输入和输出都知道更少。”

科学家确实知道，SK分子通常是跨膜蛋白，具有感应域（一种生化天线），可以穿透细菌的囊状外膜。每个传感器域均设计为锁存在特定的信号分子或配体上。每个SK都有其自己的靶配体，与配体的结合是启动链式反应的开启或关闭基因的链式反应。

重要的是，尽管每个两组分系统都针对特定配体进行了优化，但它们的SK和RR组分的工作方式相似。考虑到这一点，Tabor和研究合作的主要作者塞巴斯蒂安·施密德尔（Sebastian Schmidl）在2013年底决定尝试交换DNA结合结构域，这是应答调节剂中识别DNA并激活该途径的靶基因的部分。

塔博尔说：“如果你看一下以前的结构研究，DNA结合结构域通常看起来就像是从磷酸化结构域搭便车的货物。” “因此，我们认为DNA结合域可能像可互换的模块或Lego块一样起作用。”

为了验证该想法，Schmidl，当时是Tabor小组的DFG博士后研究员，重新接线了Tabor团队先前开发的两个光传感器的组件，其中一个对红光响应，另一个对绿色响应。Schmidl在磷酸化和DNA结合结构域之间的39个不同位置将红光传感器的输入重新布线到绿光传感器的输出。为了查看这39个接头中的任何一个是否起作用，他用红光刺激了它们并寻找绿光响应。

塔博尔说：“他们中有十个人在第一次尝试时就工作过，并且有一个最佳的，特定的位置，拼接处确实工作良好。”

实际上，该测试效果很好，他和Schmidl认为他们可能只是很幸运，并且将两条异常匹配的途径拼接在一起。因此，他们重复了测试，首先将四个其他DNA结合结构域连接到同一响应调节器，然后将五个DNA结合结构域连接到同一传感器路径。这些重新布线中的大多数也都起作用，这表明该方法比以前发布的任何方法都更加模块化。

Schmidl现在是德克萨斯州农工大学系统Bryan校区RELLIS校区的生物学助理教授，于2016年离开赖斯。合著者Felix Ekness，博士。莱斯系统，合成与物理生物学（SSPB）计划的一名学生，然后开始了该项目，设计了数十种新的嵌合体，并进行了数百次实验，证明该方法可用于混合和匹配不同细菌种类之间的DNA结合域以及不同系列的两组件系统之间。

塔博尔知道，一流的期刊将需要演示如何使用该技术，并且发现全新的两组分系统的功能是最终的考验。为此，博士后研究员Kristina Daeffler和SSPB博士。凯瑟琳·布林克（Kathryn Brink）的学生将Oneidensis细菌中的七个不同的未知两组分系统移植到了大肠杆菌中。他们为每个未知的传感器设计了一种新的大肠杆菌菌株，并使用DNA结合结构域交换将其所有活性与绿色荧光蛋白的表达联系起来。

尽管他们不知道这七个输入中的任何一个，但他们确实知道在纽约州北部的一个湖中发现了S. oneidensis。在此基础上，他们选择了117种不同的化学物质，这些化学物质可能会使oneidensis受益。由于每种化学品都必须与每个突变体和对照组进行一对一的测试，因此Brink必须执行和复制将近1,000个单独的实验。当她发现其中一个传感器正在检测pH值变化时，付出了努力。

对新发现的传感器进行基因组搜索强调了拥有一种解锁两组分系统的工具的重要性：pH传感器出现在多种细菌中，包括引起鼠疫的病原体。

塔博尔说：“这突显了解锁两组分系统的机制将如何帮助我们更好地理解并有望更好地治疗疾病。”

塔博尔下一步将把技术带到哪里？

他正在用它来挖掘人类肠道细菌的基因组，以寻找新型疾病传感器，包括炎症性肠病和癌症，目的是设计出可以诊断和治疗这些疾病的新一代智能益生菌。