夹在两个核小体之间的抑制cGAS（红色和金色）的3D动画。图片来源：弗里德里希·米歇尔生物医学研究所

激活免疫系统的分子如何区分我们自己的DNA和外来病原体？来自Thom小组的研究人员与EPFL合作，破译了DNA感应分子与细胞自身DNA接触时的结构和功能基础，从而提供了识别自我与非自我DNA的重要见解。

我们细胞内的DNA被压缩并以染色质的形式存储在核中（DNA包裹在组蛋白周围，形成核小体，染色质的基本单位）。在细胞核外的细胞核中发现的DNA是触发免疫反应的重要信号，表明存在细胞内病原体或潜在的癌细胞。DNA传感由cGAS进行，cGAS是负责识别和结合裸DNA的酶。激活后，cGAS会合成环状GMP-AMP，这反过来又会启动人体所谓的“先天”免疫系统，即我们免疫系统的第一道防线。

迄今为止，人们认为cGAS主要在细胞质中起作用，可以检测外来的非自身DNA（例如病毒）。但是最近的研究表明，核内也存在cGAS。考虑到该酶可能被其自身的DNA激活，从而引发针对其自身的DNA的有害炎症反应，这令人费解。这项观察结果引起了Thom小组的研究人员的兴趣，他们使用结构生物学作为发现工具，发现cGAS以非活性状态存在于细胞核中。他们与EPFL的Ablasser实验室合作，研究了细胞中染色质对cGAS失活的机制。

研究人员利用Thom实验室在低温电子显微镜（cryo-EM）中的功能，得出了与核小体结合的cGAS的结构。他们发现cGAS直接与核小体的组蛋白结合。一旦与核小体结合，cGAS便无法捕获或感知裸露的DNA的状态被“捕获”。然后，它也无法合成GMP-AMP并保持灭活状态。因此，当cGAS存在于健康细胞的核中时，它会被染色质灭活，并且不响应其自身的DNA参与先天性免疫信号传导。

Thom实验室的博士后兼研究的第一作者之一Ganesh Pathare评论说：“ cGAS核小体结构为染色质抑制cGAS提供了结构和功能基础。cGAS是一种重要的蛋白质，可用于先天免疫反应。 cGAS活性在自身免疫性疾病中也常常被误导，我们的研究提供了对cGAS调控以及自我DNA与非自我DNA识别机制的重要见解。这为今后对多种疾病的治疗性干预创造了令人兴奋的机会。”

这项研究发表在2020年11月26日的《自然》杂志上。